Antihistaminika: od difenhydraminu po telfast

Historicky pojem „antihistaminika“ znamená léky, které blokují H1-histaminové receptory, a léky, které působí na H2-histaminové receptory (cimetidin, ranitidin, famotidin atd.), Se nazývají H2-histaminový blok

Historicky pojem „antihistaminika“ znamená léky, které blokují H1-histaminové receptory, a léky, které působí na H2-histaminové receptory (cimetidin, ranitidin, famotidin atd.), Se nazývají blokátory H2-histaminů. První z nich se používají k léčbě alergických onemocnění, druhá se používají jako antisekreční léky.

Histamin, tento hlavní mediátor různých fyziologických a patologických procesů v těle, byl chemicky syntetizován v roce 1907. Následně byl izolován ze zvířecích a lidských tkání (Windaus A., Vogt W.). Ještě později byly stanoveny jeho funkce: žaludeční sekrece, funkce neurotransmiterů v centrálním nervovém systému, alergické reakce, zánět atd. Po téměř 20 letech byly v roce 1936 vytvořeny první látky s antihistaminovou aktivitou (Bovet D., Staub A.). A už v 60. letech byla prokázána heterogenita receptorů v těle vůči histaminu a byly rozlišeny jejich tři podtypy: H1, H2 a H3, které se liší strukturou, lokalizací a fyziologickými účinky, ke kterým dochází, když jsou aktivovány a blokovány. Od té doby začíná aktivní období syntézy a klinického testování různých antihistaminik.

Četné studie ukázaly, že histamin, který působí na receptory dýchacího systému, očí a kůže, způsobuje charakteristické alergické symptomy, a antihistaminika, která selektivně blokují receptory typu H1, jsou schopny jim zabránit a zastavit je.

Většina použitých antihistaminů má řadu specifických farmakologických vlastností, které je charakterizují jako samostatnou skupinu. Mezi ně patří následující účinky: antipruritické, dekongestantní, antispastické, anticholinergní, antiserotoninové, sedativní a lokální anestetizace, jakož i prevence bronchospasmu indukovaného histaminem. Některé z nich nejsou způsobeny blokádou histaminu, ale strukturálními rysy..

Antihistaminika blokují účinek histaminu na receptory H1 mechanismem kompetitivní inhibice a jejich afinita k těmto receptorům je významně nižší než afinita histaminu. Proto tato léčiva nejsou schopna vytěsnit histamin spojený s receptorem, blokují pouze neobsazené nebo uvolněné receptory. V souladu s tím jsou blokátory H1 nejúčinnější při prevenci alergických reakcí okamžitého typu a v případě rozvinuté reakce zabraňují uvolňování nových dávek histaminu..

Podle jejich chemické struktury jsou většinou aminy rozpustné v tucích, které mají podobnou strukturu. Jádro (R1) je představováno aromatickou a / nebo heterocyklickou skupinou a je vázáno k aminoskupině prostřednictvím molekuly dusíku, kyslíku nebo uhlíku (X). Jádro určuje závažnost antihistaminové aktivity a některé vlastnosti látky. Znát jeho složení, jeden může předpovídat sílu drogy a jeho účinky, například, schopnost proniknout hematoencefalickou bariérou.

Existuje několik klasifikací antihistaminů, ačkoli žádná z nich není obecně přijímána. Podle jedné z nejpopulárnějších klasifikací jsou antihistaminika rozdělena do léků první a druhé generace v době vzniku. Léky první generace se také běžně nazývají sedativy (dominantním vedlejším účinkem), na rozdíl od nesedativních léků druhé generace. V současné době je obvyklé izolovat třetí generaci: zahrnuje zásadně nová léčiva - aktivní metabolity, které kromě nejvyšší antihistaminové aktivity vykazují nedostatek sedace a kardiotoxické účinky charakteristické pro drogy druhé generace (viz tabulka).

Kromě toho je chemická struktura (v závislosti na X-vazbě) antihistaminů rozdělena do několika skupin (ethanolaminy, ethylenediaminy, alkylaminy, deriváty alfakarbolinů, chinuklidin, fenothiazin, piperazin a piperidin).

Antihistaminika první generace (sedativa). Všechny jsou dobře rozpustné v tucích a kromě H1-histaminu blokují také cholinergní, muskarinové a serotoninové receptory. Jako konkurenční blokátory se reverzibilně vážou na receptory H1, což vede k použití poměrně vysokých dávek. Nejcharakterističtější z nich jsou následující farmakologické vlastnosti..

• Sedativní účinek je dán skutečností, že většina antihistaminik první generace, snadno rozpustných v lipidech, dobře proniká hematoencefalickou bariérou a váže se na receptory H1 mozku. Jejich sedativní účinek možná spočívá v blokování centrálních receptorů serotoninu a acetylcholinu. Stupeň projevu sedativního účinku první generace se liší u různých léků au různých pacientů od středně závažných po těžké a zvyšuje se v kombinaci s alkoholem a psychotropními drogami. Některé z nich se používají jako prášky na spaní (doxylamin). Zřídka se místo sedace vyskytuje psychomotorická agitace (častěji u mírných terapeutických dávek u dětí a u vysokých toxických dávek u dospělých). Vzhledem k sedativnímu účinku nelze většinu léků během práce vyžadovat pozornost. Všechna léky první generace potencují účinky sedativních a hypnotických léků, narkotických a nenarkotických analgetik, inhibitorů monoaminooxidázy a alkoholu.
• Anxiolytický účinek charakteristický pro hydroxyzin může být způsoben potlačením aktivity v určitých oblastech subkortikální oblasti centrálního nervového systému.
• Atropinové reakce spojené s anticholinergními vlastnostmi léčiv jsou nejcharakterističtějšími ethanolaminy a ethylendiaminy. Projevuje se sucho v ústech a nosohltanu, retence moči, zácpa, tachykardie a poškození zraku. Tyto vlastnosti poskytují účinnost diskutovaných léků na nealergickou rinitidu. Zároveň mohou zvýšit obstrukci bronchiálního astmatu (v důsledku zvýšení viskozity sputa), způsobit exacerbaci glaukomu a vést k infravesikální obstrukci adenomu prostaty atd..
• Antiemetický a protičerpávací účinek je také pravděpodobně spojen s centrálním anticholinergním účinkem léčiv. Některá antihistaminika (difenhydramin, promethazin, cyklizin, meclizin) snižují stimulaci vestibulárních receptorů a inhibují funkci labyrintu, a proto mohou být použity pro onemocnění pohybového aparátu..
• Řada blokátorů H1-histaminu snižuje příznaky parkinsonismu v důsledku centrální inhibice účinků acetylcholinu.
• Antitusický účinek je nejvíce charakteristický pro difenhydramin, je realizován díky přímému účinku na centrum kašle v medulla oblongata.
• Antiserotoninový účinek, primárně charakteristický pro cyproheptadin, určuje jeho použití v migréně.
• Blokující účinek α1 s periferní vazodilatací, zejména vlastní sérii antihistaminových fenothiazinů, může vést k přechodnému snížení krevního tlaku u citlivých jedinců.
• Lokální anestetický (kokainový) účinek je charakteristický pro většinu antihistaminů (dochází k poklesu propustnosti membrán pro sodíkové ionty). Difenhydramin a promethazin jsou silnější lokální anestetika než novokain. Současně mají systémové účinky podobné chinidinu, které se projevují prodlužováním refrakterní fáze a rozvojem komorové tachykardie.
• Tachyfylaxe: snížení antihistaminové aktivity při dlouhodobém užívání, což potvrzuje potřebu střídání léků každé 2-3 týdny.
• Je třeba poznamenat, že antihistaminika první generace se liší od druhé generace krátkou dobou expozice s relativně rychlým nástupem klinického účinku. Mnoho z nich je k dispozici v parenterálních formách. Všechny výše uvedené i nízké náklady určují široké použití antihistaminik v dnešní době.

Navíc mnoho diskutovaných vlastností umožnilo „starým“ antihistaminikům zaujmout své místo v léčbě určitých patologií (migréna, poruchy spánku, extrapyramidové poruchy, úzkost, pohybová nemoc atd.), Které nesouvisejí s alergiemi. Mnoho antihistaminik první generace je součástí kombinovaných přípravků používaných na nachlazení, jako sedativum, prášky na spaní a další složky..

Nejběžněji používané jsou chloropyramin, difenhydramin, klemastin, cyproheptadin, promethazin, fenkarol a hydroxyzin.

Chloropyramin (suprastin) je jedním z nejpoužívanějších sedativních antihistaminů. Má výraznou antihistaminickou aktivitu, periferní anticholinergní a mírný antispasmodický účinek. Účinný ve většině případů při léčbě sezónní a celoroční alergické rinokonjunktivitidy, Quinckeho edému, kopřivky, atopické dermatitidy, ekzému, svědění různých etiologií; v parenterální formě - k léčbě akutních alergických stavů vyžadujících pohotovostní péči. Poskytuje širokou škálu použitých terapeutických dávek. Nehromadí se v krevním séru, proto při dlouhodobém používání nezpůsobuje předávkování. Suprastin je charakterizován rychlým nástupem účinku a krátkým trváním (včetně vedlejšího) účinku. V tomto případě lze chloropyramin kombinovat s nesedativními blokátory H1, aby se prodloužilo trvání antialergického účinku. Suprastin je v současné době jedním z nejprodávanějších antihistaminik v Rusku. To je objektivně spojeno s prokázanou vysokou účinností, kontrolovatelností jejího klinického účinku, přítomností různých lékových forem, včetně injekčních, a nízkými náklady.

Diphenhydramin, nejslavnější v naší zemi pod názvem difenhydramin, je jedním z prvních syntetizovaných blokátorů H1. Má poměrně vysokou antihistaminickou aktivitu a snižuje závažnost alergických a pseudoalergických reakcí. Vzhledem k významnému cholinolytickému účinku má antitusický, antiemetický účinek a současně způsobuje suchou sliznici a zadržování moči. Díky své lipofilitě poskytuje difenhydramin výraznou sedaci a může být použit jako prášky na spaní. Má významný lokální anestetický účinek, v důsledku čehož se někdy používá jako alternativa pro nesnášenlivost k novokainu a lidokainu. Difenhydramin je přítomen v různých lékových formách, včetně pro parenterální použití, což určilo jeho široké použití v pohotovostní terapii. Značný rozsah vedlejších účinků, nepředvídatelnosti následků a účinků na centrální nervový systém však vyžaduje zvýšenou pozornost na jeho používání a pokud možno i na použití alternativních látek..

Clemastin (tavegil) je vysoce účinný antihistaminikum podobné svým účinkům jako difenhydramin. Má vysokou anticholinergní aktivitu, ale v menší míře proniká hematoencefalickou bariérou. Existuje také v injekční formě, která může být použita jako další lék na anafylaktický šok a angioedém, k prevenci a léčbě alergických a pseudoalergických reakcí. Je však známa přecitlivělost na clemastin a další antihistaminika s podobnou chemickou strukturou..

Cyproheptadin (peritol), spolu s antihistaminem, má významný antiserotoninový účinek. V tomto ohledu se používá hlavně u některých forem migrény, dumpingového syndromu, jako prostředku ke zvýšení chuti k jídlu, s anorexií různého původu. Je to lék volby pro studenou kopřivku.

Prometazin (pipolfen) - výrazný účinek na centrální nervový systém určil jeho použití v Meniereho syndromu, chorea, encefalitidě, mořské a vzdušné nemoci jako antiemetika. V anesteziologii se promethazin používá jako složka lytických směsí k zesílení anestezie..

Quifenadin (fencarol) - má nižší antihistaminovou aktivitu než difenhydramin, ale vyznačuje se také menší penetrací hematoencefalickou bariérou, která určuje nižší závažnost jeho sedativních vlastností. Kromě toho fencarol nejen blokuje receptory histaminu H1, ale také snižuje obsah histaminu v tkáních. Může být použit při vývoji tolerance k jiným sedativním antihistaminikům.

Hydroxyzin (atarax) - přes existující antihistaminickou aktivitu se nepoužívá jako antialergikum. Používá se jako anxiolytikum, sedativum, látka uvolňující svaly a antipruritikum..

Antihistaminika první generace, které ovlivňují jak Hl, tak i další receptory (serotoninové, centrální a periferní cholinergní receptory, a-adrenergní receptory), mají různé účinky, které určovaly jejich použití v mnoha podmínkách. Avšak závažnost vedlejších účinků nám neumožňuje považovat je za léky první volby v léčbě alergických onemocnění. Zkušenosti získané při jejich používání umožnily vývoj jednosměrných léků - druhé generace antihistaminů.

Antihistaminika druhé generace (nesedativní). Na rozdíl od předchozí generace nemají téměř sedativní a anticholinergní účinky, liší se však ve selektivitě působení na receptory H1. Pro ně však byl kardiotoxický účinek zaznamenán v různé míře..

Nejběžnější pro ně jsou následující vlastnosti.

• Vysoká specificita a vysoká afinita k receptorům H1 bez účinku na receptory cholinu a serotoninu.
• Rychlý nástup klinického účinku a trvání účinku. Prodloužení lze dosáhnout díky vysoké vazbě na proteiny, kumulaci léčiva a jeho metabolitů v těle a zpožděnému vylučování.
• Minimální sedace při užívání léčiv v terapeutických dávkách. Je to vysvětleno slabým průchodem hematoencefalickou bariérou v důsledku strukturních rysů těchto látek. U některých zvláště citlivých jedinců se může vyskytnout středně ospalost, což je zřídka příčinou přerušení léčby..
• Nedostatek tachyfylaxe při dlouhodobém používání.
• Schopnost blokovat draslíkové kanály srdečního svalu, která je spojena s prodloužením intervalu QT a poruchami srdečního rytmu. Riziko tohoto vedlejšího účinku se zvyšuje s kombinací antihistaminik s antimykotiky (ketokonazol a intrakonazol), makrolidů (erytromycin a klarithromycin), antidepresiv (fluoxetin, sertralin a paroxetin), s použitím grapefruitové šťávy a také u pacientů se závažnou funkcí jater..
• Absence parenterálních forem, některé z nich (azelastin, levocabastin, bamipin) jsou však dostupné jako topické formy.

Níže jsou uvedeny antihistaminika druhé generace s nejcharakterističtějšími vlastnostmi..

Terfenadin je první antihistaminikum, které nemá inhibiční účinek na centrální nervový systém. Její vytvoření v roce 1977 bylo výsledkem studie obou typů histaminových receptorů a strukturálních rysů a účinků existujících blokátorů H1 a znamenalo začátek vývoje nové generace antihistaminů. Terfenadin se v současné době používá stále méně, protože má zvýšenou schopnost způsobovat fatální arytmie spojené s prodloužením intervalu QT (torsade de pointes)..

Astemizol je jedním z nejdéle působících léků ve skupině (poločas jeho aktivního metabolitu je až 20 dní). Vyznačuje se nevratnou vazbou na receptory H1. Téměř žádný sedativní účinek, neinteraguje s alkoholem. Protože astemizol má opožděný účinek na průběh nemoci, je její použití v akutním procesu nepraktické, ale může být zaručeno u chronických alergických onemocnění. Protože má léčivo v těle kumulaci, zvyšuje se riziko vzniku závažných srdečních arytmií, někdy fatálních. V souvislosti s těmito nebezpečnými vedlejšími účinky byl prodej astemizolu v USA a některých dalších zemích pozastaven.

Acrivastin (Semprex) je léčivo s vysokou antihistaminickou aktivitou s minimálními sedativními a anticholinergními účinky. Charakteristickým rysem jeho farmakokinetiky je nízká rychlost metabolismu a absence kumulace. Acrivastin je výhodný v případech, kdy není zapotřebí kontinuální antialergická léčba kvůli rychlému dosažení účinku a krátkodobému působení, což umožňuje použití flexibilního dávkovacího režimu.

Dimethenden (fenistil) je nejblíže k antihistaminikům první generace, liší se však od nich výrazně nižší závažností a muskarinickým účinkem, vyšší antialergickou aktivitou a trváním účinku.

Loratadin (claritin) je jednou z nejprodávanějších drog druhé generace, což je pochopitelné a logické. Jeho antihistaminická aktivita je vyšší než aktivita astemizolu a terfenadinu v důsledku větší vazebné síly k periferním receptorům H1. Droga je zbavena sedativního účinku a nezvyšuje účinek alkoholu. Navíc loratadin prakticky neinteraguje s jinými léky a nemá kardiotoxický účinek.

Následující antihistaminika jsou lokální drogy a jejich cílem je zmírnit lokální projevy alergií.

Levocabastin (histimet) se používá ve formě očních kapek k léčbě alergické konjunktivitidy závislé na histaminu nebo jako sprej na alergickou rýmu. Při lokální aplikaci vstupuje do systémového oběhu v malém množství a nemá nežádoucí účinky na centrální nervový a kardiovaskulární systém.

Azelastin (alergodil) je vysoce účinná léčba alergické rýmy a konjunktivitidy. Při použití ve formě nosního spreje a očních kapek nemá azelastin prakticky žádné systémové účinky.

Další lokální antihistaminikum, bamipin (soventol) ve formě gelu, je určeno pro použití v alergických kožních lézích doprovázených svěděním, kousnutím hmyzem, popáleninami medúzy, omrzlinami, popáleninami a mírnými tepelnými popáleninami..

Antihistaminika třetí generace (metabolity). Jejich základní rozdíl spočívá v tom, že se jedná o aktivní metabolity antihistaminů předchozí generace. Jejich hlavním rysem je neschopnost ovlivnit QT interval. V současné době představují dvě drogy - cetirizin a fexofenadin..

Cetirizin (zyrtec) je vysoce selektivní antagonista periferních H1 receptorů. Je to aktivní metabolit hydroxyzinu, který má mnohem méně výrazný sedativní účinek. Cetirizin se v organismu téměř nemetabolizuje a jeho rychlost vylučování závisí na renálních funkcích. Jeho charakteristickým rysem je vysoká schopnost proniknout kůží a podle toho i účinnost při projevech alergií na kůži. Cetirizin ani v experimentu, ani na klinice neprokázal arytmogenní účinek na srdce, což předurčilo oblast praktického užívání metabolitů a určilo vytvoření nového léku - fexofenadinu.

Fexofenadin (telfast) je aktivní metabolit terfenadinu. Fexofenadin není v těle transformován a jeho kinetika se nemění s poškozenou funkcí jater a ledvin. Nevstupuje do žádných lékových interakcí, nemá sedativní účinek a neovlivňuje psychomotorickou aktivitu. V tomto ohledu je lék schválen pro použití osobami, jejichž aktivity vyžadují zvýšenou pozornost. Studie vlivu fexofenadinu na hodnotu QT ukázala jak v experimentu, tak na klinice, že při použití vysokých dávek a při dlouhodobém používání nedochází k žádnému cardiotropnímu účinku. Spolu s maximální bezpečností tento nástroj prokazuje schopnost zastavit příznaky při léčbě sezónní alergické rýmy a chronické idiopatické kopřivky. Díky farmakokinetice, bezpečnostnímu profilu a vysoké klinické účinnosti je fexofenadin v současnosti nejslibnějším antihistaminikem..

V doktorském arzenálu je tedy dostatečné množství antihistaminik s různými vlastnostmi. Je třeba mít na paměti, že poskytují pouze symptomatickou úlevu od alergií. Kromě toho můžete v závislosti na konkrétní situaci použít různé léky i jejich různé formy. Je také důležité, aby si lékař pamatoval bezpečnost antihistaminik.

Výběr antihistaminika: hledisko farmakologa

* Impact factor pro rok 2018 podle RSCI

Časopis je zařazen do Seznamu recenzovaných vědeckých publikací Komise pro vyšší atestaci.

Přečtěte si nové vydání

Článek je věnován problému výběru antihistaminika z pohledu farmakologa

Pro citaci. Kareva E.N. Výběr antihistaminika: pohled farmakologa // rakovina prsu. 2016.Ne 12. P. 811–816.

Antihistaminika (AGP) jsou léky první řady pro většinu alergických onemocnění. Týká se hlavně OTC drog, vstoupilo do naší praxe dlouho a pevně a bylo používáno více než půl století. Výběr těchto léků se často provádí empiricky nebo dokonce pacientům, existuje však mnoho nuancí, které určují, jak efektivní bude konkrétní lék pro konkrétního pacienta, což znamená, že je nutné přistupovat k výběru těchto léků méně odpovědně než například výběr antibiotika.
Každý odborník ve své klinické praxi se musel setkat s situacemi, kdy určité léčivo nemělo požadovaný klinický účinek nebo nezpůsobilo hyperergické reakce. Na čem to záleží a jak lze minimalizovat rizika? Variabilita reakce na léčivo je nejčastěji spojena s aktivitou metabolických enzymů v játrech u pacienta, situace se zhoršuje v případě polyfarmace (5 nebo více předepsaných léků současně). Jedním ze skutečných způsobů, jak snížit riziko nepřiměřené reakce těla na lék, je tedy výběr léku, který není metabolizován v játrech. Kromě toho je při výběru AHP důležité zhodnotit následující parametry: sílu a rychlost nástupu účinku, možnost dlouhodobého užívání, poměr přínosů a rizik (účinnost / bezpečnost), snadnost použití, možnost použití v souběžné patologii v kombinaci s jinými léky u tohoto pacienta a způsob vylučování potřeba titrace dávky, cena.
Chcete-li tento problém vyřešit, zvažte aktuální informace o histaminu a antihistaminikách.
Histamin a jeho role v těle
Histamin v lidském těle plní řadu fyziologických funkcí, hraje roli neurotransmiteru a podílí se na mnoha patobiologických procesech (obr. 1).

Hlavním depotem histaminu v těle jsou žírné buňky a bazofily, kde je ve formě granulí ve vázaném stavu. Největší počet žírných buněk je lokalizován v kůži, sliznicích průdušek a střev.
Histamin realizuje svou aktivitu výhradně prostřednictvím vlastních receptorů. Moderní představy o funkční zátěži histaminových receptorů, jejich lokalizaci a intracelulárních signálních mechanismech jsou uvedeny v tabulce 1.

Kromě fyziologických funkcí se histamin podílí na vývoji zánětlivého procesu jakékoli povahy. Histamin způsobuje svědění, kýchání a stimuluje sekreci nosní sliznice (rinorrhea), kontrakci hladkých svalů průdušek a střev, návaly tkání, dilataci malých krevních cév, zvýšenou vaskulární permeabilitu pro vodu, bílkoviny, neutrofily, tvorbu zánětlivého edému (nazální kongesci).
Hladina histaminu v těle se zvyšuje nejen u alergických onemocnění, ale i u patologických procesů s výraznou zánětlivou složkou. To je indikováno u chronických infekčních a zánětlivých onemocnění dýchacích cest a urogenitálních traktů, akutních virových infekcí dýchacích cest a chřipky [1-3]. V tomto případě je denní množství histaminu v moči s chřipkou přibližně stejné jako při exacerbaci alergických onemocnění. Proto je patogeneticky opodstatněným a klinicky užitečným krokem snížení aktivity histaminového systému v podmínkách jeho zvýšené aktivity. V zásadě lze histaminergní aktivitu organismu potlačit buď snížením množství volného histaminu (inhibice syntézy, aktivace metabolismu, inhibice uvolňování z depotu), nebo blokádou signálů histaminového receptoru. V klinické praxi byla použita léčiva, která stabilizují membrány žírných buněk, čímž brání uvolňování histaminu. Nástup žádoucího účinku při jejich použití však trvá dlouho a terapeutická účinnost této skupiny léků je velmi mírná, takže se používají výhradně pro preventivní účely. Při použití antihistaminik se dosáhne rychlého a výrazného účinku.

Klasifikace antihistaminů
Podle klasifikace přijaté Evropskou akademií alergologie a klinických imunologů jsou všechny antihistaminika rozděleny do 2 generací v závislosti na jejich účinku na centrální nervový systém..
Antihistaminika 1. generace
Antagonisté H1 první generace procházejí hematoencefalickou bariérou (BBB) ​​a mohou stimulovat i potlačovat centrální nervový systém (obr. 2). Většina pacientů má zpravidla sekundu. Sedace při užívání IHP 1. generace je subjektivně pozorována u 40–80% pacientů. Nedostatek sedace u jednotlivých pacientů nevylučuje objektivní negativní účinek těchto léků na kognitivní funkce, kterým pacienti nemusí věnovat pozornost (schopnost řídit auto, učit se atd.). Dysfunkce centrálního nervového systému je pozorována i při použití minimálních dávek těchto léků. Účinek hypertenze první generace na centrální nervový systém je stejný jako u alkoholu a sedativ. U některých pacientů, kteří dostávali obvyklé dávky AHP, se projevuje stimulace a projevují se úzkostí, nervozitou a nespavostí. Typicky je centrální vzrušení charakteristické pro předávkování hypertenze první generace, může to vést k záchvatům, zejména u dětí.

Při užívání IHP 1. generace jsou kromě sedativního účinku a účinku na kognitivní funkce pozorovány:
• krátkodobý účinek (nucený příjem 3-4krát denně);
• rychlý rozvoj tachyfylaxe (je nutné měnit lék každých 7-10 dní);
• nízká selektivita účinku: kromě histaminových receptorů H1 blokují receptory acetylcholinu, adrenalinu, serotoninu, dopaminu a iontů, což způsobuje mnoho vedlejších účinků: tachykardie, suché sliznice, zvýšená viskozita sputa. Mohou přispět ke zvýšení nitroočního tlaku, narušit močení, způsobit bolest žaludku, zácpu, nevolnost, zvracení a zvýšit tělesnou hmotnost [4, 5]. Proto mají tato léčiva řadu závažných omezení pro použití u pacientů s glaukomem, benigní hyperplazií prostaty, kardiovaskulární patologií atd..
Při akutní otravě IHP první generace jsou nejnebezpečnější jejich centrální účinky: pacient trpí agitací, halucinacemi, ataxií, narušenou koordinací, křečemi atd. Pevné, rozšířené zornice na zarudlé tváři, spolu se sinusovou tachykardií, retencí moče, sucho v ústech a horečkou jsou velmi podobné příznakům otravy atropinem.
U dětí s předávkováním hypertenze první generace může dojít k agitaci a křečím, a proto odborníci v mnoha zemích naléhají na děti, aby tuto skupinu drog odmítly nebo používaly pod přísnou kontrolou. Kromě toho může sedace narušit vzdělávání a výkon dětí ve škole..

Antihistaminika II. Generace
Nová AHP (generace II) nepronikne do BBB, nemá sedativní účinek (obr. 2).
Poznámka: Léky generace III nebyly dosud vyvinuty. Některé farmaceutické společnosti zavádějí na farmaceutický trh nové léky, například AGP III - nejnovější generace. Metabolity a stereoizomery moderního AGP byly zkoušeny na přiřazení ke třetí generaci. V současné době se však předpokládá, že tyto léky patří do AGP druhé generace, protože mezi nimi není významný rozdíl. Podle konsensu o antihistaminech bylo rozhodnuto, že název „třetí generace“ bude vyhrazen pro budoucí syntetizované AGP, které se budou v některých základních vlastnostech lišit od známých sloučenin.
Na rozdíl od starých léků, druhé generace AHP prakticky neproniknou do BBB a nezpůsobí sedativní účinek, takže je lze doporučit řidičům, lidem, jejichž práce vyžaduje soustředění, školákům a studentům. Zde se používá termín „prakticky“, protože ve velmi vzácných případech a při užívání léků druhé generace je možná sedace, ale jedná se spíše o výjimku z pravidla a záleží na individuálních charakteristikách pacienta.
AHP druhé generace jsou schopny selektivně blokovat receptory H1, rychle uplatňovat klinický účinek s dlouhodobým účinkem (po dobu 24 hodin), zpravidla nejsou návykové (nedochází k žádné tachyfylaxi). Díky svému vyššímu bezpečnostnímu profilu jsou výhodnější pro starší pacienty (nad 65 let).

Antihistaminika II. Generace
Vlastnosti farmakokinetiky
Metabolismus generace AGP II
Všechny AHP druhé generace jsou rozděleny do 2 velkých skupin, v závislosti na potřebě metabolické aktivace v játrech (obr. 3)..

Potřeba metabolické aktivace v játrech je spojena s řadou problémů, z nichž hlavní je nebezpečí interakce s léčivem a pozdní nástup maximálního terapeutického účinku léčiva. Současné použití dvou nebo více léků, které jsou metabolizovány v játrech, může vést ke změně koncentrace každého z léků. V případě paralelního použití induktoru enzymů metabolismu léčiv (barbituráty, ethanol, třezalka tečkovaná atd.) Se rychlost metabolismu antihistaminika zvyšuje, koncentrace se snižuje a účinek není dosažen nebo je slabý. Při současném použití inhibitorů jaterních enzymů (antifungální azoly, grapefruitová šťáva atd.) Se rychlost metabolismu AHP zpomaluje, což způsobuje zvýšení koncentrace „proléčiv“ v krvi a zvýšení četnosti a závažnosti vedlejších účinků.
Nejúspěšnější variantou AHP jsou léčiva, která nejsou metabolizována v játrech, jejichž účinnost nezávisí na souběžné terapii a maximální koncentrace je dosažena v nejkratším možném čase, což zajišťuje rychlý nástup účinku. Příkladem takové druhé generace AGP je cetirizin.

Míra nástupu účinku generace AGP II
Jedním z nejdůležitějších aspektů působení léku je nástup účinku.
Mezi AGP 2. generace bylo nejkratší období dosažení Cmax pozorováno u cetirizinu a levocetirizinu. Je třeba poznamenat, že účinek antihistaminika se začíná vyvíjet mnohem dříve a je minimální u léčiv, která nevyžadují předchozí aktivaci v játrech, například pro cetirizin, po 20 minutách (tabulka 2)..

Distribuce generace AGP II
Další nejdůležitější charakteristikou léku je distribuční objem. Tento indikátor indikuje převládající lokalizaci léčiva: v plazmě, mezibuněčném prostoru nebo uvnitř buněk. Čím vyšší je tento indikátor, tím více drogy vstupují do tkání a do buněk. Malý distribuční objem naznačuje, že léčivo se nachází hlavně ve vaskulárním loži (obr. 4). Pro hypertenzi je lokalizace v krevním řečišti optimální, protože zde jsou uvedeny její hlavní cílové buňky (imunokompetentní krvinky a cévní endotel)..

Hodnoty distribučního objemu (litr / kg) pro AGP druhé generace jsou následující: cetirizin (0,5)> ebastin> fexofenadin >> loratadin (obr. 6) [10].

Antialergický účinek jednotlivých AGP (cetirizin) zahrnuje tzv. Další, extra-H1 receptorový účinek, ve spojení s kterým je realizován protizánětlivý účinek léčiva.
Vedlejší účinky AHP
Mezi vedlejší účinky AHP patří cholinolytické účinky (sucho v ústech, sinusová tachykardie, zácpa, retence moči, poškození zraku), adrenolytika (hypotenze, reflexní tachykardie, úzkost), antiserotonin (zvýšená chuť k jídlu), centrální antihistaminikum (sedace, zvýšená chuť k jídlu), blokáda draslíkové kanály v srdci (ventrikulární arytmie, prodloužení QT) [11]. Selektivita účinku léčiv na cílové receptory a schopnost proniknout nebo neproniknout BBB určují jejich účinnost a bezpečnost [12]..
Mezi AGP generace II mají léky Cetirizin a Levocetirizin nejméně afinitu k M-cholinergním receptorům, což znamená, že nemají téměř žádný cholinolytický účinek (tabulka 3) [13].

Některá hypertenze může způsobit arytmie. „Potenciálně kardiotoxické“ jsou terfenadin a astemizol. Vzhledem ke schopnosti způsobovat potenciálně fatální arytmie byly od roku 1998 a 1999 zakázány flutterové blikání (metabolické poruchy v jaterním onemocnění nebo proti inhibitorům CYP3A4), terfenadin a astemizol. resp. Mezi v současné době existuje AHP, ebastin a rupatadin mají kardiotoxicitu a nedoporučují se používat u osob s prodlouženým intervalem QT, ani u hypokalémie. Kardiotoxicita se zvyšuje při jejich užívání s léky, které prodlužují QT interval, - makrolidy, antimykotika, blokátory vápníkových kanálů, antidepresiva, fluorochinolony.

Cetirizine
Cetirizin zaujímá mezi drogami druhé generace zvláštní místo. Spolu se všemi výhodami nesedativních antihistaminů cetirizin vykazuje vlastnosti, které jej odlišují od řady léků nové generace a zajišťují jeho vysokou klinickou účinnost a bezpečnost [5, 14]. Zejména má další antialergickou aktivitu, rychlý nástup účinku, nehrozí nebezpečí interakce s jinými léčivými látkami a potravinářskými výrobky, což umožňuje bezpečné předepisování léku pacientům v přítomnosti doprovodných nemocí.
Účinek cetirizinu spočívá v účinku na obě fáze alergického zánětu. Antialergický účinek zahrnuje tzv. Extra-H1 receptorový účinek: inhibice uvolňování leukotrienů, prostaglandinů v nosní sliznici, kůži, průduškách, stabilizace membrán žírných buněk, inhibice eosinofilní migrace a agregace destiček, potlačení exprese ICAM-1 epiteliálními buňkami [7, 7, epiteliální buňky] [7, 7].
Mnoho autorů, zahraničních i domácích, považuje cetirizin za standard moderní AGP. Je to jeden z nejvíce studovaných AHP, který prokázal svou účinnost a bezpečnost v různých klinických studiích. U pacientů, kteří špatně reagují na jiné AHP, se doporučuje cetirizin [16]. Cetirizin plně vyhovuje požadavkům na moderní AGP [17].
Cetirizin je charakterizován poločasem 7-11 hodin, trvání účinku je 24 hodin, po ukončení léčby účinek trvá až 3 dny, při delším používání - až 110 týdnů. Trvání účinku cetirizinu (24 hodin) je vysvětleno skutečností, že účinek AHP je určen nejen koncentrací v plazmě, ale také stupněm vazby na plazmatické proteiny a receptory..
Cetirizin se prakticky nemetabolizuje v játrech a vylučuje se hlavně ledvinami, takže jej lze použít dokonce iu pacientů se zhoršenou funkcí jater. U pacientů se selháním ledvin je však nutná úprava dávky.

Cetrin - efektivní kvalitní generikum cetirizinu za dostupnou cenu
V současné době je z cetirizinových přípravků kromě původních (Zirtek) registrováno 13 generických léčiv (generik) od různých výrobců [18]. Naléhavou otázkou je zaměnitelnost cetirizinových generik, jejich terapeutická ekvivalence s původním léčivem a volba optimálního léčiva pro léčbu alergických onemocnění. Stabilita terapeutického účinku a terapeutická aktivita reprodukovaného léčiva jsou určovány vlastnostmi technologie, kvalitou účinných látek a spektrem pomocných látek. Kvalita látek léčiv od různých výrobců se může výrazně lišit. Jakákoli změna složení pomocných látek může být doprovázena farmakokinetickými abnormalitami (snížená biologická dostupnost a výskyt vedlejších účinků) [18].
Použití generika by mělo být bezpečné a mělo by být rovnocenné s původním lékem. Dvě léčiva se považují za bioekvivalentní (farmakokineticky ekvivalentní), pokud po podání stejným způsobem (například ústy) ve stejné dávce a režimu mají stejnou biologickou dostupnost (podíl léčiva, které vstupuje do krevního řečiště), čas do dosažení maximální koncentrace a úroveň této koncentrace v krvi poločas a plocha pod křivkou časové koncentrace. Uvedené vlastnosti jsou nezbytné pro prokázání řádné účinnosti a bezpečnosti léčiva.
Podle doporučení Světové zdravotnické organizace by bioekvivalence generika měla být stanovena ve vztahu k úředně registrovanému původnímu léčivu.
Bioekvivalenční studie se stala povinnou při registraci léčiv od roku 2010. FDA (Food and Drug Administration - USA) každoročně vydává a vydává Oranžovou knihu se seznamem léků (a jejich výrobců), které jsou považovány za terapeuticky odpovídá originálu.
Kromě toho je důležité při výrobě léčiv věnovat pozornost dodržování mezinárodních výrobních standardů (GMP). Bohužel, zatím ne všichni výrobci (zejména domácí) mají výrobu, která splňuje požadavky SVP, což může mít vliv na kvalitu léků, a tedy na účinnost a bezpečnost generik..
Při výběru generik existuje tedy řada spolehlivých pokynů: autorita výrobce, dodržování GMP, zařazení do Oranžové knihy FDA [19]. Cetrin z Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Cetrin vyrábí mezinárodní farmaceutická společnost, jejíž výrobní místa jsou certifikována podle GMP. Je bioekvivalentní s původním léčivem [20], je součástí Oranžové knihy FDA jako léčivo s prokázanou terapeutickou ekvivalencí. Kromě toho má Cetrin dlouhodobé úspěšné zkušenosti s aplikací na území Ruska a velkou vlastní důkazní základnu.
Ve srovnávací studii terapeutické účinnosti a farmakoekonomiky přípravků cetirizinu různých výrobců při léčbě chronické kopřivky bylo prokázáno, že největší počet pacientů, kteří dosáhli remise, byl ve skupinách, které dostávaly Zyrtec a Cetrin, s nejlepšími výsledky z hlediska ekonomické účinnosti vykázal Cetrin [21, 22 ].
Dlouhá historie používání Cetrinu v domácí klinické praxi prokázala jeho vysokou terapeutickou účinnost a bezpečnost. Tsetrin - lék, který splňuje praktickou potřebu klinického lékařství pro účinné a bezpečné antihistaminikum, dostupné širokému spektru pacientů.

Co jsou antihistaminika a jak je užívat

Abyste pochopili, co jsou antihistaminika, musíte pochopit, co jsou histaminy a jak na ně působí antihistaminika..

Histaminy jsou látky, které se nacházejí v tzv. Žírných buňkách. Po kontaktu s alergenem se z mastocytů uvolňují histaminy, aby se neutralizovala provokující látka. Jsou to histaminy, které ovlivňují penetrační schopnost krevních cév a způsobují výskyt všech známých alergických symptomů (svědění, otok, zarudnutí, slzení, puchýře, vyrážka atd.) Existují tři typy receptorů, které, když reagují se sloučeninou s histaminem, mají různé účinky:

1. H1 receptory. V kombinaci s histaminem způsobuje svědění, bronchopulmonální křeče, zvyšují propustnost stěn krevních cév.

2. H2 receptory. Reagují na histaminy tím, že uvolňují svaly dělohy, zvyšují sekreci žaludku a zvyšují kontraktilitu myokardu.

3. H3 receptory. Je schopen inhibovat produkci histaminu a zabránit jeho vstupu do nervového systému.

Nyní bude mnohem snazší pochopit, co jsou antihistaminika a jak fungují..

Mechanismus účinku

Antihistaminika jsou látky, které mají schopnost blokovat (inhibovat) citlivost receptorů na histamin a zastavit akutní imunitní odpověď. Různé látky jsou zaměřeny na inhibici různých typů receptorů, a proto mají různý rozsah:

• Blokátory H1. Zbavte se příznaků alergie;
• H2 blokátory. Pomáhají snižovat žaludeční sekreci, používají se k léčbě žaludečních chorob;
• Blokátory H3. Používá se k léčbě onemocnění centrálního nervového systému.

Léky obsahující inhibitory receptoru H1 byly vynalezeny již v roce 1936 a od té doby se neustále zlepšují. Dnes existují antihistaminika I, II a III generace.

Antihistaminika 1. generace

Hlavní výhodou léků první generace je schopnost rychle zastavit imunitní odpověď. Současně účinek netrvá dlouho - asi 4-6 hodin.

Hlavní nevýhodou je schopnost proniknout hematoencefalickou bariérou. Výsledkem je deprese centrálního nervového systému. Sedace se může lišit v závažnosti a projevuje se příznaky jako: ospalost, ztráta pozornosti, apatie. Psychomotorická agitace je také možná..

Sedativní účinek léků generace I způsobuje kontraindikace pro použití u lidí, jejichž činnost vyžaduje zvláštní péči nebo vyžaduje vysokou fyzickou aktivitu.

Mezi nežádoucí účinky:

• slabost;
• bolest hlavy;
• nevolnost, zvracení;
• změny stolice;
• suché sliznice;
• pokles krevního tlaku;
• svalová slabost;
• ospalost;
• arytmie.

Prakticky každý z nás ví, co jsou antihistaminika první generace. Jsou to nejdostupnější, nejčastější a často používané k naléhavému odstranění alergických příznaků, k léčbě alergií neznámého původu, ke zmírnění svědění a snížení kožních reakcí, s alergickou rýmou, kinetózou, migrénou, astmatem.

Přípravy první generace jsou návykové, proto je jejich dlouhodobé používání nepřijatelné. Průběh přijímání nesmí přesáhnout 7-10 dnů.

Ve skupině 1. generace: „Suprastin“, „Daizolin“, „Diphenhydramin“, „Tavegil“, „Fenkarol“.

Antihistaminika II. Generace

Léky druhé generace jsou dokonalejší a postrádají inhibiční účinek na centrální nervový systém. Antihistaminický účinek se objevuje rychle a trvá 24 hodin, to znamená, že stačí jedna dávka denně.

Hlavní nevýhodou je kardiotoxický efekt. Antihistaminika II. Generace jsou schopna blokovat draslíkové kanály srdečního svalu. V důsledku toho došlo k selhání srdce. Tento účinek je posílen paralelním užíváním antidepresiv, makrolidů, antimykotik, grapefruitové šťávy..

Léky generace II nejsou předepisovány pro starší lidi, pacienty se srdečními chorobami ani pro lidi s těžkou dysfunkcí jater.

Možné nežádoucí účinky:

• suché sliznice;
• nevolnost a zvracení;
• úzkost;
• Deprese;
• poruchy stolice;
• bolest hlavy;
• gastritida.

Antihistaminika II. Generace se používají k léčbě Quinckeho edému, alergické rýmy, pollinózy, kopřivky, ekzému, atopických chorob.

Délka přijímacího řízení může dosáhnout 12 měsíců.

Skupina drog druhé generace zahrnuje: „Loratadin“, „Fenistil“, „Claritin“, „Lomilan“, „Cladidol“, „Rupafin“ atd..

Antihistaminika III. Generace

Co jsou antihistaminika III. Generace? Jedná se o speciální látky - produkty metabolických procesů léčiv druhé generace, tzv. „Aktivní metabolity“. Metabolity postrádají nedostatek prostředků generací I a II: potlačuje se centrální nervový systém a kardiotoxický účinek, vylučují se negativní účinky na játra, ledviny a gastrointestinální trakt.

Aktivní metabolity jsou přijatelné pro použití u široké škály pacientů k léčbě alergické konjunktivitidy, rinitidy, pollinózy, atopické dermatitidy, kopřivky, ekzému, astmatu.

Vedlejší účinky jsou prakticky sníženy na nulové hodnoty. Je však občas možné:

• bolest hlavy;
• bolest svalů
• slabost;
• gastritida;
• nevolnost, zvracení;
• arytmie;
• suché sliznice.

Přípravy třetí generace jsou přípustné pro průběžné používání.

Kontraindikací při užívání metabolitů je těhotenství, rané dětství, individuální nesnášenlivost kterékoli ze složek.

Do skupiny metabolitů patří následující léky: Zirtek, Telfast, Erius.

Léky pro děti

Většina antihistaminik je kontraindikována v raném dětství. Alergické reakce jsou však často náchylné kojenci. Lék by proto měl vybrat pouze zkušený odborník.

Pro rychlé odstranění alergických příznaků v raném dětství je přípustné užívat léky první generace. Pro odstranění kožních projevů je možné použít antihistaminické masti a krémy.

Během léčby antihistaminiky by měl být stav dítěte pečlivě sledován, a pokud se vyskytnou nežádoucí účinky, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.!

Co je antihistaminika, zná dobře pouze odborníka a pouze zkušený alergolog si může vybrat lék a dávku, která je pro vás ta pravá. Samoléčení může vést k nenapravitelným následkům!

Antihistaminika: mýty a realita

Publikováno v časopise:

„EFEKTIVNÍ FARMAKOTERAPIE“; Č. 5; 2014; str. 50-56.

T.G. Fedoskova
SSC imunologický institut FMBA Ruska, Moskva

Mezi hlavní léky, které ovlivňují příznaky zánětu a regulují průběh alergické a nealergické geneze, patří antihistaminika.
Článek analyzuje diskusní body týkající se zkušeností s používáním moderních antihistaminik a také některých jejich hlavních charakteristik. To umožní diferencovaný přístup k výběru optimálního léku při provádění komplexní léčby různých nemocí.
Klíčová slova: antihistaminika, alergická onemocnění, cetirizin, cetrin

ANTIHISTAMINY: MÝTY A SKUTEČNOST

T.G. Fedoskova
Státní vědecké centrum Institut imunologie, Federální lékařské a biologické agentury, Moskva

Antihistaminika patří mezi hlavní léky ovlivňující symptomy zánětu a kontrolující průběh alergických i nealergických onemocnění. V této práci jsou analyzovány problémy týkající se zkušeností s používáním současných antihistaminik a také některé z jejich charakteristik. Může se rozhodnout odlišně zvolit podávání vhodných léků pro kombinovanou terapii různých nemocí.
Klíčová slova: antihistaminika, alergická onemocnění, cetirizin,etrin

Antihistaminika typu 1 (N₁-AHP) nebo antagonisté histaminového receptoru 1. typu se v klinické praxi hojně a úspěšně používají více než 70 let. Používají se jako součást symptomatické a základní terapie alergických a pseudoalergických reakcí, komplexní léčby akutních a chronických infekčních nemocí různého původu, jako sedace při invazivních a rentgenových studiích, chirurgických výkonech, k prevenci vedlejších účinků očkování atd. Jinými slovy, N₁-AHP se doporučuje používat v podmínkách způsobených uvolňováním aktivních zánětlivých mediátorů specifické a nespecifické povahy, z nichž hlavní je histamin.

Histamin má široké spektrum biologické aktivity, realizované aktivací receptorů specifických pro buněčný povrch. Žírné buňky jsou hlavním depotem histaminu v tkáních a bazofily v krvi. Je také přítomen v krevních destičkách, žaludeční sliznici, endoteliálních buňkách a mozkových neuronech. Histamin má výrazný hypotenzní účinek a je důležitým biochemickým mediátorem všech klinických příznaků zánětu různého původu [1]. Proto antagonisté tohoto mediátora zůstávají nejoblíbenějšími farmakologickými činiteli.

V roce 1966 byla prokázána heterogenita histaminových receptorů. V současné době jsou známy 4 typy histaminových receptorů - H₁, N₂, N₃, N₄, patřící do nadrodiny receptorů spojených s G-proteiny (receptory spojené s G-proteiny -GPCR [2]). H stimulace₁-receptory vedou k uvolňování histaminu a k realizaci symptomů zánětu, zejména alergického původu. Aktivace H₂-receptory pomáhají zvyšovat sekreci žaludeční šťávy a její kyselosti. Nc receptory jsou přítomny hlavně v orgánech centrální nervové soustavy (CNS). Provádí funkci presaminaptických receptorů citlivých na histamin v mozku, regulují syntézu histaminu z presynaptických nervových zakončení. Nedávno byla identifikována nová třída histaminových receptorů, exprimovaná primárně na monocytech a granulocytech - N₄. Tyto receptory jsou přítomny v kostní dřeni, brzlíku, slezině, plicích, játrech, střevech [3]. Mechanismus působení N₁-AHP je založen na reverzibilní kompetitivní inhibici histaminu H₁-receptory: brání nebo minimalizují zánětlivé reakce, brání rozvoji histaminem indukovaných účinků a jejich účinnost je způsobena schopností kompetitivně inhibovat účinek histaminu na specifické H lokusy₁-receptorové zóny ve strukturách efektorové tkáně [4].

V současné době je v Rusku registrováno přes 150 názvů antihistaminik. Není to jen H₁-AHP, ale také léky, které zvyšují schopnost krevního séra vázat histamin, jakož i léky, které inhibují uvolňování histaminu z žírných buněk [1, 5]. Vzhledem k rozmanitosti antihistaminů je docela obtížné si mezi nimi vybrat pro jejich nejúčinnější a nejracionálnější použití v konkrétních klinických případech. V tomto ohledu vyvstávají diskutabilní momenty a často se rodí mýty o používání široce používaných v klinické praxi N₁-AGP. Domácí literatura představuje hodně práce na toto téma [1, 2, 5-7], ale neexistuje shoda ohledně klinického užívání těchto drog (PM).

Mýtus tří generací antihistaminik
Mnoho lidí se mýlí v domnění, že existují tři generace antihistaminik. Některé farmaceutické společnosti zavádějí nové léky, které se objevily na farmaceutickém trhu jako třetí generace nejnovější generace AHP. Metabolity a stereoizomery moderního AHP se pokoušely připsat třetí generaci. V současné době se předpokládá, že tyto léky jsou AHP druhé generace, protože neexistuje žádný významný rozdíl mezi nimi a léky předchozí generace. Podle konsensu o antihistaminech bylo rozhodnuto, že název „třetí generace“ bude vyhrazen pro budoucí syntetizované AGP, které se pravděpodobně liší od známých sloučenin v řadě základních charakteristik [8]..

Mezi AGP první a druhé generace je mnoho rozdílů. Jedná se především o přítomnost nebo nepřítomnost sedativního účinku. Sedativní účinek při užívání AGP první generace je subjektivně pozorován u 40–80% pacientů. Jeho absence u jednotlivých pacientů nevylučuje objektivní negativní účinek těchto léků na kognitivní funkce, na které si pacienti nemusí stěžovat (schopnost řídit auto, učit se atd.). Dysfunkce CNS je pozorována i při použití minimálních dávek těchto látek. Účinek AGP první generace na CNS je stejný jako při používání alkoholu a sedativ (benzodiazepiny atd.) [5].

Léky druhé generace prakticky nepronikají hematoencefalickou bariérou, proto nesnižují mentální a fyzickou aktivitu pacientů. Kromě toho se AHP první a druhé generace vyznačují přítomností nebo nepřítomností vedlejších účinků spojených se stimulací jiného typu receptoru, trváním účinku, vývojem závislosti [5]..

První AHP - fenbenzamin (Antergan), pyrilamin maleát (Neo-Antergan) se začaly používat již v roce 1942 [4]. Následně se objevily nové AHP pro použití v klinické praxi. Do sedmdesátých let syntetizovalo se desítky sloučenin, které patří do příprav této skupiny.

Na jedné straně byly získány rozsáhlé klinické zkušenosti s použitím AGP první generace a na druhé straně tyto léky nebyly podrobeny vyšetření v klinických hodnoceních, která splňují moderní požadavky medicíny založené na důkazech.

Srovnávací charakteristiky AGP první a druhé generace jsou uvedeny v tabulce. patnáct].

stůl 1.

Srovnávací charakteristiky AGP první a druhé generace

Od roku 1977 byl farmaceutický trh doplněn novým N₁-AHP, které mají jasné výhody oproti lékům první generace a splňují moderní požadavky na AHP stanovené v konsensuálních dokumentech EAACI (Evropská akademie alergie a klinické imunologie - Evropská akademie alergie a klinické imunologie).

Mýtus o výhodách sedativního účinku AHP první generace
Existují mylné představy i ohledně řady vedlejších účinků první generace AHP. Se sedativním účinkem N₁-První generace AGP je spojena s mýtem, že jejich použití je výhodné při léčbě pacientů se souběžnou nespavostí, a pokud je tento účinek nežádoucí, může být neutralizován použitím léku v noci. Je třeba si uvědomit, že AHP první generace inhibuje fázi REM, díky níž je narušen fyziologický proces spánku a ve snu nedochází k úplnému zpracování informací. Při jejich použití jsou možné poruchy dýchání a srdečního rytmu, což zvyšuje riziko vzniku apnoe ve spánku. Kromě toho v některých případech použití vysokých dávek těchto léků podporuje rozvoj paradoxního vzrušení, což také negativně ovlivňuje kvalitu spánku. Je třeba vzít v úvahu rozdíl v trvání antialergického účinku (1,5–6 hodin) a sedativního účinku (24 hodin), jakož i skutečnost, že prodloužená sedace je doprovázena narušením kognitivních funkcí [6]..

Přítomnost výrazných sedativních vlastností rozptyluje mýtus o vhodnosti použití H₁-AHP první generace u starších pacientů, kteří tyto léky užívají, vedeni převládajícími stereotypy obvyklé samoléčení, jakož i doporučení lékařů, kteří nejsou dostatečně informováni o farmakologických vlastnostech léků a kontraindikacích na jejich předpis. Kvůli nedostatečné selektivitě účinků na alfa-adrenoreceptory, muskariny, serotoniny, bradykininy a další receptory je kontraindikací při jmenování těchto léků přítomnost nemocí, které jsou u starších pacientů docela běžné - glaukom, benigní hyperplazie prostaty, bronchiální astma, chronická obstrukční plicní nemoc atd.. [2, 6].

Mýtus, že v klinické praxi není místo pro antihypertenzi první generace
Navzdory skutečnosti, že N₁-AHP první generace (většina z nich byla vyvinuta v polovině minulého století) jsou schopny vyvolat známé vedlejší účinky, stále se používají v klinické praxi. Proto mýtus, že s příchodem nové generace AGP není prostor pro předchozí generaci AGP, není příslušný. N₁-AHP první generace má jednu nespornou výhodu - přítomnost injekčních forem, které jsou nezbytné při poskytování pohotovostní péče, sedace před provedením určitých typů diagnostických testů, chirurgických zákroků atd. Kromě toho mají některá léčiva antiemetický účinek, snižují stav zvýšené úzkosti a jsou účinné při nemoci z pohybu. Další anticholinergní účinek řady léků této skupiny se projevuje výrazným snížením svědění a kožních vyrážek s svěděcími dermatózami [9], akutními alergickými a toxickými reakcemi na potraviny, drogy, kousnutí hmyzem a bodnutím [6, 7]. Tyto léky je však třeba předepisovat s přísným ohledem na indikace, kontraindikace, závažnost klinických příznaků, věk, terapeutické dávky, vedlejší účinky. Přítomnost závažných vedlejších účinků a nedokonalost N₁-AHP první generace přispěl k vývoji nových antihistaminik druhé generace. Hlavními oblastmi zlepšování léčiv byla zvyšování selektivity a specificity, eliminace sedace a tolerance k lékům (tachyfylaxe)..

Moderní H₁-AGP druhé generace mají schopnost selektivně ovlivňovat H₁-receptory je neblokují, ale protože jsou antagonisty, přenášejí se do „neaktivního“ stavu, aniž by porušily jejich fyziologické vlastnosti [10], mají výrazný antialergický účinek, rychlý klinický účinek, trvají dlouhou dobu (24 hodin) a nezpůsobují tachyfylaxi. Tyto léky prakticky nepronikají hematoencefalickou bariérou, proto nezpůsobují sedativní účinek, zhoršenou kognitivní funkci.

Moderní H₁-AGP druhé generace mají významný antialergický účinek - stabilizují membránu žírných buněk, inhibují eozinofilem indukovanou sekreci interleukinu-8, faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (Granulocytový makrofágový stimulátor kolonie. GM-CSF) a rozpustnou mezibuněčnou adhezivní adhezivní molekulu 1, sICAM-1) z epitelových buněk, což přispívá k vyšší účinnosti ve srovnání s H₁-AHP první generace během základní léčby alergických onemocnění, v jejichž genezi hrají významnou roli mediátoři pozdní fáze alergického zánětu [2, 6].

Kromě toho je důležitou charakteristikou druhé generace H1-AHP jejich schopnost poskytovat další protizánětlivý účinek inhibicí chemotaxe eosinofilů a neutrofilních granulocytů, snížením exprese adhezních molekul (ICAM-1) na endoteliálních buňkách, inhibicí IgE-dependentní aktivace destiček a vylučováním cytotoxických mediátorů [ 14]. Mnoho lékařů tomu nevěnuje náležitou pozornost, ale uvedené vlastnosti umožňují použití těchto léků k zánětu nejen alergické povahy, ale také infekčního původu..

Mýtus stejné bezpečnosti pro všechny AGP druhé generace
Mezi lékaři existuje mýtus, že všechny N1-AHP druhé generace jsou ve své bezpečnosti podobné. V této skupině léků jsou však rozdíly spojené se zvláštností jejich metabolismu. Mohou záviset na variabilitě exprese enzymu CYP3A4 v jaterním cytochromovém systému P 450. Taková variabilita může být způsobena genetickými faktory, onemocněním hepatobiliárního systému, současným podáváním řady léků (makrolidová antibiotika, některá antimykotika, antivirotika, antidepresiva atd.), Produkty (grapefruit) nebo alkohol, které inhibují oxygenázovou aktivitu cytochromového systému CYP3A4 P450 [2, 6].

Mezi H1-AGP druhé generace emitují: